拉曼散射葡萄糖传感

Jeon Woong Kang 博士是 MIT G. R. Harrison 光谱实验室的研究科学家，开发拉曼光谱作为病理（如癌症）诊断读出的应用。其中一例是将光纤拉曼探头集成到医用针（如硬膜外针）中，以准确确定针尖在体内位置。当整合到乳腺空芯针活检设备中时，该技术通过精确靶向微钙化并允许术中诊断来提高活检成功率。此外，基于光谱的组织扫描仪可在手术室直接从切除组织生成诊断图并识别癌症切缘。

Kang 博士较新的一个项目即将进入临床试验，聚焦无创葡萄糖传感。Kang 博士解释其项目：“葡萄糖是实验室的旗舰项目之一，虽然自 1990 年代以来可测量溶液中的葡萄糖 [Berger 等 1995]，且已存在无创探测概念 [Enejder 等 2005; Kong 等 2011]，但无创测量其基本原理带来了相当大的挑战。若将光照射穿过皮肤、分析反射信号并从中提取葡萄糖信号，则可预测葡萄糖水平……技术上这极具挑战性。若从皮肤测量拉曼光谱，通常会从黑色素和血红蛋白获得强背景信号。然后还有来自周围组织基质（如脂质、蛋白质和胶原蛋白）的强拉曼信号……葡萄糖是总信号中微小的一部分，容易被强周围信号淹没。”

通过测量完整光谱 [Enejder 等 2005] 并对测量信号应用数学模型检索血糖浓度。然而，该方法受到科学界批评，主要因难以从组织显示清晰的葡萄糖拉曼光谱及前瞻性预测。因此 Kang 博士寻求更直接的葡萄糖浓度读出：“我的目标是从体内皮肤测量干净的葡萄糖信号。”

为规避体内皮肤拉曼光谱的低通量，Kang 博士提到“我的方法是使用离轴几何。”如图 1a 所示，从侧面照明组织并以垂直光纤束收集发射，“我们有效去除了不需要的镜面反射和大量瑞利分量。”

对应体内葡萄糖的特征拉曼峰在 1125 cm⁻¹ 处检测到（如图 1b 和 1c 所示）。Kang 博士提到：“分析基于葡萄糖 1125 峰，即单峰信息，而非使用全光谱……但从选定波段信息我们可以预测葡萄糖浓度。”此处展示的方法利用观测峰强度作为葡萄糖浓度的直接读出，为有前景的小型化机会打开大门。

实验设计已优化以最大化感兴趣峰（1125 cm⁻¹ 葡萄糖峰）处的信噪比。理想情况下，该实验装置在目标波长/波数处具有极高分辨率，因为葡萄糖峰强度的正确测量至关重要。因此探测器需要极低的噪声和暗电流，因为实验积分时间为 285 秒。此外，为最佳显示该峰，光谱仪需要高光谱分辨率。

Kang 博士使用 Acton LS-785 光谱仪结合 PIXIS 1024 BRX CCD 相机，整个系统由 LightField 成像软件包控制。PIXIS CCD 探测器在灵敏度方面理想，99% 最大 QE 和 13 µm 像素尺寸。285 秒采集时间下，-70°C 冷却时 0.0004 e-/p/s 的暗电流显著贡献于数据质量和葡萄糖峰的定量测量。

Kang 博士发表论文 [Kang 等 2020] 中展示的结果证明了仪器的有效性，并作为拉曼光谱多种用途的原理验证。研究现已进入临床试验，Kang 博士提到：“去年我们在 MIT 临床与转化研究中心（CCTR）进行了人体试验，数据看起来相当有前景。”仍有一些最终挑战待解决，例如皮肤不均匀性或色素沉着导致的背景差异。“当因皮肤色素增加导致背景信号增加时，预测准确性会受影响。”Kang 博士说。

Berger AJ, Wang Y, Sammeth DM, Itzkan I, Kneipp K, Feld MS. (1995) Aqueous Dissolved Gas Measurements Using Near-Infrared Raman Spectroscopy. Applied Spectroscopy. (8):1164-1169. doi:10.1366/000370295396504

Enejder AM, Scecina TG, Oh J, Hunter M, Shih WC, Sasic S, Horowitz GL, Feld MS. (2005) Raman spectroscopy for noninvasive glucose measurements. J Biomed Opt. 10(3):031114. doi: 10.1117/1.1920212. PMID: 16229639.

Chae-Ryon Kong, Ishan Barman, Narahara Chari Dingari, Jeon Woong Kang, Luis Galindo, Ramachandra R. Dasari, Michael S. Feld; (2011) A novel non-imaging optics based Raman spectroscopy device for transdermal blood analyte measurement. AIP Advances 1; 1 (3): 032175. https://doi.org/10.1063/1.3646524

Jeon Woong Kang et al. (2020) Direct observation of glucose fingerprint using in vivo Raman spectroscopy. Sci. Adv.6,eaay5206(2020).DOI:10.1126/sciadv.aay5206